西湖大学邹贻龙：深入揭示铁死亡机制，以此特异性诱导癌细胞死亡
对于肿瘤这种细胞恶性增殖引起的疾病，能够高度选择性、特异性杀死肿瘤细胞且不干扰正常细胞，是医学界的终极目标。为此，科学家正努力从细胞死亡的种种“蛛丝马迹”中寻找更加完美的靶标。细胞死亡通路家族的最新成员之一——铁死亡（Ferroptosis），被定义于 2012 年。这种独特的细胞死亡方式依赖于铁离子，其特征在于脂质过氧化物的快速积累。该现象与人类疾病，包括肾脏和心脏衰竭、神经退行性疾病等的发生有关；当然，也成为有望杀死肿瘤细胞的潜在途径。西湖大学生命科学学院特聘研究员 ，致力于通过空间多组学手段破解癌症的代谢密码，并通过特异性诱导癌细胞铁死亡遏制恶性肿瘤的发生与转移。通过高通量化合物筛选， 首先系统比较了不同类型肿瘤细胞对铁死亡的敏感性差异，找到对铁死亡特异性敏感的肿瘤类型；随后揭示了肿瘤在在体条件下自发逃逸铁死亡的现象，并阐述了脂质代谢可塑性对肿瘤抵抗铁死亡的贡献；并于近期开发了可以帮助预测肿瘤样品对铁死亡敏感性差异的原创 PALP 技术。其研究成果推动了科因生物等制药公司的创立与融资。凭借揭示肿瘤对细胞铁死亡的独特敏感性及其调控机制，并开发新型化学生物学工具来诱导和监测癌细胞铁死亡， 成为《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”2022 年中国入选者之一。图 | 2022 年度《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”中国入选者邹贻龙如何借“铁死亡”杀死癌细胞？小时在湘鄂边远农村所见到的人间疾苦，令 在成长过程中一直寻找和思考一种能够对人类社会进步产生恒久贡献的方式。清华大学生物科学与技术系本科毕业后， 在美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心获得癌症生物学博士学位；随后同时在博德研究所（Broad Institute）与哈佛大学化学和化学生物学系完成博士后研究，回国后成为西湖大学生命科学学院特聘研究员和助理教授，同时任西湖多维动态代谢组学核心实验室主任。从博士后阶段开始， 就基于铁死亡的机制展开与癌症有关的研究。细胞膜的主要组成成分为脂类分子，其中的多不饱和脂质具有增强细胞膜流动性并保障细胞的多种生理功能（如细胞分裂、移动）得以正常实施的重要作用，但缺点是易氧化，氧化产物的过度堆积会导致细胞死亡。依赖亚铁离子的脂质氧化细胞损伤，叫“铁死亡”。由于某些肿瘤细胞存在更多的多不饱和脂质，比其他的细胞更容易发生铁死亡。那么，可否实现通过特异性诱导癌细胞铁死亡来控制肿瘤？邹贻龙据此展开了一系列研究。“诱导癌细胞铁死亡，首先需要透彻理解铁死亡发生和发展的调控方式。其中最关键的环节是找到能够在体内特异性诱导铁死亡的分子。”GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶）是一种磷脂氢过氧化物酶，在人体中由 GPX4 基因编码，可保护细胞免受膜脂质过氧化的危害，是铁死亡的主要负向调控蛋白，因而成为重要的潜在靶标。与潜在靶标相辅相成的另一个问题是，什么样的肿瘤可能会对铁死亡敏感。不同种类的癌症代谢具有很大差异，某种代谢特征是难以普适的。通过高通量药物筛选， 发现透明细胞肾癌和卵巢癌这种有大量脂质积累的癌细胞对铁死亡极其敏感；进而发现了靶向 GPX4 的小分子抑制剂可以用于遏制肿瘤的生长，从而在领域内为肿瘤与铁死亡的关联奠定了基础。如果诱导铁死亡可以遏制肿瘤，这种方式是否会像其他靶向疗法一样产生抗药性？通过动物模型研究，邹贻龙首次报道了原先对铁死亡敏感的肿瘤确实可以在体内自发逃逸铁死亡诱导，并揭示了由于过氧化物酶体介导的缩醛醚酯合成通路是癌细胞抵抗铁死亡的关键机制。这项研究成果对于克服肿瘤铁死亡逃逸有着关键指导意义。当然，耐药性往往难以避免。“可以进一步尝试将铁死亡疗法和现行疗法，如免疫疗法、化疗、放射疗法以及其他靶向疗法相结合。当然，这不仅仅是简单的 1+1，也有可能需要通过摸索不同的剂量、不同的治疗时间节点和方式等寻找最优方案。因此需要一定的临床前以及早期临床研究进行支撑。”对于诸如耐药性的难题， 表示其“背后一定有相应的生物学基础。解析这些基础，从而帮助进一步改进疗法，是未来研究重点之一。”初步开发药物分子，正在搭建组织原位单细胞空间分辨率的疾病分析平台不同的肿瘤病人有着不同的遗传基础和代谢基础，因此同一疗法的效果因人而异。针对如何筛选对铁死亡敏感的癌症病人， 开发了激光诱导脂质过氧化技术（PALP），利用从肿瘤中取出的少量组织，快速甄别其对铁死亡的敏感性，从而指导用药。PALP降低了药物开发相关的病例筛选成本，进一步推动该领域的临床转化。铁死亡作为潜在癌症治疗靶点的另一面，是包括器官衰竭与病变等多种其他人类疾病的病因，但由于其准确的运作机制尚且不明，目前还无法靶向成药。 也正在致力于该方向的研究。他通过全基因组筛选的方法，首次揭示内质网上的氧化还原酶 POR 是催化铁死亡发生的主要执行蛋白，让特异性靶向铁死亡的药物开发成为可能。据 介绍，利用 AI 技术进行新药研发的科因生物，就聚焦在铁死亡这个领域。邹贻龙本人也以科学顾问的身份推进其基础研究和药物开发。“在我与科因生物合作期间，该公司设计并优化得到了可以口服吸收并且在动物体内展现出良好药效的化合物，这些化合物可以抑制那些对铁死亡有抑制作用的蛋白（如 GPX4），实现‘负负得正’，也就是促进铁死亡从而抑制肿瘤生长的效果。”即使找到了靶标和成药性较好的分子，转化研究依然面临着不少挑战。其中一个挑战便是肿瘤细胞和正常细胞（包括免疫细胞在内）谁对药物分子的响应更敏感。从目前的实验数据结果来看，邹贻龙表示该分子的治疗窗口是确切存在的，能否让肿瘤病人获益，还需系统的转化研究和临床试验来验证。当下，疾病分析中的一个重要目标是在单细胞水平上了解健康细胞和患病细胞的差异，在组织原位对疾病分子特征的精准了解将是攻克疾病的关键。为此，近一年来，邹贻龙致力于研究开发高时空分辨率的组织原位质谱成像技术，并将其应用到包括肿瘤转移等疾病的分子机理解析中，通过开发新型技术并与临床医院紧密合作， 期望能够找到克制恶性肿瘤的新靶点，帮助开发抗癌新药。#In Science We Trust#小程序/APP：@络绎科学官网：https://www.luoyikexue.com
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